Actualización Médica 2019

Esta sección pretende compartir el conocimiento sobre los datos más actuales de la patogénesis, etiología, susceptibilidad genética, medicación y los avances médicos en general sobre la Policondritis Recidivante, toda la información fue obtenida de médicos especialistas en esta enfermedad.

Historia

El primer caso de Policondritis Recidivante fue descrito en Praga en el año 1923  por Rudolf Jaksch von Wartenhorst. Su paciente era un hombre de 32 años que presento fiebre, condritis auricular, condritis nasal y poliartritis, el Dr. Jaksch llegó a considerar que la condición de su paciente estaba relacionada con su profesión (cervecero), al darse cuenta de que era una enfermedad (síndrome) nuevo la denomino Policondripatía.

200px-Vonjakschrudolf El descubridor de la Policondritis Recidivante Rudolf Jaksch von Wartenhorst.

Por su parte el Dr. Von Meyenburg (sin conocer la publicación realizada años atrás en Praga) en Zúrich reporto el caso de un niño de 14 años de edad, el cual murió 10 meses después de que comenzaron los síntomas de la enfermedad (condritis auricular, condritis nasal, obstrucción de las vías respiratorias) y la denominó Condromalacia.

Con el paso de los años la enfermedad recibió diversos nombres (Policondripatía, Condromalacia, síndrome de Von Meyenburg y Policondritis Crónica), pero no fue hasta 1960 cuando la enfermedad comenzó a tener importancia en la comunidad médica y se introdujo el termino Policondritis Recidivante por Pearson et al.

Epidemiología

La Policondritis Recidivante es considerada una enfermedad huérfana, debido a que el número de casos reportados en la literatura médica es solo un poco más de 600. La incidencia anual es de 3,5 casos por millón y la relación hombres-mujeres es marcada hacia el sexo femenino.

La rareza de la enfermedad ha limitado los estudios clínicos sistemáticos y los datos empíricos disponibles se derivan exclusivamente de los estudios de casos individuales y evaluación de pequeñas series de casos.

En México, la primera serie reportada fue la de Lifshitz et al en 1986, con 7 casos, y posteriormente, en 2001, Meza et al presentaron 5 casos, Gudiño presenta la serie más grande de México con 11 casos, lo que en total suma no más de  un total de 22 en México.

Por su parte en Colombia se describe una serie de 19 casos, la cual es la mayor de América Latina, dentro de los cuales al igual que en México la enfermedad parece tener una preferencia sobre el sexo femenino (16 casos), probablemente por genética, ambiente y situación inmunológica.

Patología

La Policondritis Recidivante es una enfermedad de llamaradas remitente, su causa exacta aún es desconocida, pero está caonsiderada como una enfermedad inmunomediada debido a que existe buena documentación que la asocia con otras enfermedades autoinmunes.

La Policondritis Recidivante se asocia fuertemente con el alelo DR4 del HLA y varias respuestas inmunológicas contra diferentes componentes y estructuras del cartílago en los pacientes.

Debido a la rareza de la enfermedad, solo se cuenta con información microscópica limitada en la literatura médica, lo que ha dificultado conocer el blanco principal de sus autoantígenos, sin embargo las investigaciones más recientes (L. Arnaud et al) señalan que tanto el Colágeno tipo II, la matrilina 1 y la proteína oligomérica de la matriz del cartílago son los principales candidatos. Así como anticuerpos contra el colágeno tipo IX y XI, además se ha descrito depósitos de inmunocomplejos del tipo IgG, IgM, IgA y C3.

La Policondritis con otras enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico, la enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide entre otras, cerca del 30% de los pacientes con Policondritis Recidivante presentan además alguna otra de estas enfermedades.

Generalmente la enfermedad comienza con dolor e inflamación de los pabellones auriculares (condritis auricular) la cual se presenta hasta en el 95% de los pacientes.

Durante su inicio las lesiones parecen estar caracterizadas por un infiltrado pleomórfico con variables  proporciones de linfocitos, macrófagos, neutrófilos y células plasmáticas en el pericondrio, mientras que el cartílago es mayormente normal en esta etapa inicial, las células que se infiltran en el pericondrio son principalmente T CD4+.

Conforme la enfermedad avanza, ahora es el cartílago el cual es invadido por células inflamatorias, en esta etapa enzimas como la matriz de metaloproteinasa, catepsina K y L son sobre producidas y los condrocitos son rodeados por lisosomas, MMP-8, MMP-9 se detectan sólo en la granulación pericondral, mientras que la MMP-3 y catepsinas K y L son detectadas en condrocitos y granulaciones. Consistente con estos datos, el análisis de la expresión  de sangre revela una fuerte expresión del gen de la MMP-9. El cartílago es progresivamente destruido y pierde su basofilia. Las fibras elásticas y de colágeno son desorganizadas y fragmentadas. Los condrocitos eventualmente se someten a apoptosis.

Finalmente, la matriz del cartílago es severamente destruida y reemplazada por un tejido conectivo fibroso gelatinoso, además se pueden observar quistes y regiones de calcificación. Macroscópicamente, la forma del cartílago puede ser gravemente afectada, todos estos procesos y ninguno de forma aislada son los responsables de la aparición de la condritis auricular, condritis nasal y en algunos casos la obstrucción de las vías áreas superiores.

Sin embargo también pueden presentar otros síntomas como fiebre de origen desconocido, fatiga, pérdida de peso, dolor en el puente nasal y síntomas oculares de los cuales destacan epiescleritis, escleritis anterior difusa, queratitis intersticial y uveítis anterior.

El cartílago presente en los bronquios también puede ser atacado. La respiración puede verse afecta, se presenta dolor en la garganta, ronquera y a una pérdida de la voz. Otras manifestaciones posibles son la tos persistente, y dificultad para respirar (disnea).

Por su parte la artritis se manifiesta en casi todos los pacientes, siendo este uno de los síntomas principales de la enfermedad, se puede presentar en varias partes del cuerpo, como por ejemplo en las manos, pies, rodillas, tobillos, pecho, codos, los episodios pueden ser muy dolorosos, como lo son en otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, en los casos más severos (los cuales en general se asocian cuando el paciente presenta otra enfermedad autoinmune como la Poliartritis Reumatoide).

Actualmente el diagnóstico de Policondritis Recidivante se establece en base a los criterios de Michet et al.

Criterios de Michet para Policondritis Recidivante.

  • Inflamación demostrada de dos o más cartílagos (auriculares, nasal, laringotraqueal).
  • Inflamación demostrada en uno o tres cartílagos (auriculares, nasal, laringotraqueal) y además otros dos signos, de los cuales pueden incluirse inflamación ocular, disfunción vestibular, artritis seronegativa y/o pérdida auditiva.

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Fig.1 Condritis Auricular de un paciente de 13 años con Policondritis.

Tanto el corazón como los vasos sanguíneos pueden ser otro blanco de la enfermedad, estos síntomas varían mucho de paciente a paciente, pudiendo algunos no presentarlos, en otros ser una de las complicaciones más severas de la enfermedad cuando el corazón y las válvulas son atacadas, debido a que el corazón está formado por tejidos elásticos, estos pueden verse inflamados y manifestar patologías como Pericarditis y Miocarditis.

Las lesiones cutáneas (ampollas, pequeñas ulceras, placas en la piel) se presentan en un tercio de los pacientes, así mismo se han reportado casos donde se manifiestan ulceras en los genitales y/o en la boca.

El daño renal producido por la Policondritis  es raro, únicamente se ha reportado en el 10% del total de los casos publicados (en general son el grupo de edad más avanzada) entre los hallazgos más frecuentes de las biopsias se encuentran diversas formas de glomerulonefritis, de las cuales la mas frecuente es la  mensangial proliferativa seguida de la membranosa ( Pequeñas cantidades de depósitos electrón-densos, predominantemente mesangial, se observaron en el microscopio electrónico. La inmunofluorescencia revela la deposición de C3 débil y / o IgG o IgM, predominantemente en el mesangio), nefropatía IgA y nefritis tubulointersticial (Miller et al 87).

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Fig.2 Nefropatía Membranosa.(JE Lee and EK Le /Membranous nephropathy and relapsing polychondritis, 2012).

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Fig.3 Dépositos de IgG.(JE Lee and EK Le /Membranous nephropathy and relapsing polychondritis, 2012).

Existen varias enfermedades que pueden ser similares a la Policondritis, condiciones donde el pabellón auricular también se ve involucrado de las cuales se pueden incluir infecciones, picaduras de insectos, reacciones a temperatura, Pericondritis, otitis, Condrodermatitis entre otras.

Dentro de la familia de enfermedades autoinmunes, existen ejemplos (Lupus, Wenger, síndrome de Chrug-Strauss y Poliartritis Nodosa) que comparten síntomas y características similares con la Policondritis.

Etiología

Menge et al. Publico un caso de un paciente con Policondritis que produjo células B al cartílago derivadas de Mycobacterium tuberculosis bacteria. Estos datos sugieren que los antígenos exógenos pueden realizar una reacción cruzada con autoantígenos relacionados con la enfermedad, pero aún se desconoce si inicio de la Policondritis en realidad puede o no ser provocado por una infección.

Por otra parte, existen pocos casos donde se asocia el inicio de forma precipitada de la Policondritis en personas susceptibles por una agresión física o química, desde perforaciones por pircing en partes donde existe cartílago como el pabellón auricular (Alissa et al.), por su parte Berger et al reportan el caso de un paciente quien desarrolló Policondritis después de la administración intravenosa de una sustancia desconocida que puede haber tenido toxicidad directa contra el cartílago.

Susceptibilidad Genética

La susceptibilidad genética a la Policondritis Recidivante se asocia fuertemente a la presencia del HLA-DR4, sin embargo aún hoy en día no se sabe si existe alguna predisposición por algún alelo de clase I. Keller et al identificaron un nuevo alelo DR4 (DRB1*0421) en un paciente con Policondritis, pero aún no se ha podido establecer si este es o no un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad.

Por su parte Lemonie et al evaluaron a 64 pacientes con Policondritis en comparación con 507 personas sanas (Europeos) y en sus resultados encontraron un significativo desequilibrio en los alelos DR4 con DQB1*0601, DQA1*0103 y DQA1*0301.

Patogénesis

En la actualidad existe suficiente evidencia respecto a que la autoinmunidad es un evento clave en la patogénesis de la enfermedad.

Laurent Arnaud señala que la Policondritis Recidivante es una enfermedad mediada por Th1, debido a que los niveles de interferón gamma (IFN-γ), IL-2 e IL-12 aumentan en paralelo con la actividad de la enfermedad, mientras que los niveles de Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, and IL-10) no lo hacen.

Se informa de una disminución en el número de células Natural Killer Circulating T cells (que se cree que están involucradas en el control de las enfermedades autoinmunes mediante la modulación del equilibrio entre Th1 y Th2), y esas células T CD4 + que se infiltran en los tejidos típicos de las lesiones de la Policondritis demuestran que existe una producción alta de Th1

Se menciona además que los niéveles séricos de s-TREM 1 (células mieloides), quimocina (CCL4), el factor de crecimiento endotelial vascular y matriz de metaloproteinasa 3 son más altos en las personas con Policondritis que en los individuos sanos.

Usando métodos multiplexados, Stabler et al midieron las citocinas en suero en 22 pacientes con Policondritis activa y otro grupo de pacientes con Artritis Reumatoide, mientras que los pacientes con AR mostraron un aumento general de todas las citocinas medidas, las personas con Policondritis mostraron niveles significativamente más altos de MCP-1, MIP-1β e IL8, por su parte los niveles de IFN-γ e IL-12 fueron los que mostraron la mayor tendencia, estas citocinas proinflamatorias están involucradas en la modulación y reclutamiento de neutrófilos y monocitos.

Recientemente se descubrió que el factor inhibidor de migración de los macrófagos (MIF) es otra de las citocinas involucradas en la patogénesis de la Policondritis Recidivante.

Se considera entonces que en conjunto todos estos procesos demuestran que existe una orquesta de citocinas y quimiocinas que reclutan células y producen las lesiones típicas de la Policondritis.

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Fig.3 Biopsia de cartilago de un paciente con PR.http://www.dermpedia.org/image/relapsing-polychondritis-low-magnifcation

  •  Patogénesis de la Policondritis Recidivante

La inmunización contra el colágeno tipo II, la matrilina 1 y la proteína oligomérica de la matriz del cartílago es paralela a una serie de eventos que incluyen el reclutamiento de células inflamatorias mediadas por quimiocinas específicas, la presentación de los autoantígenos mediante los alelos del HLA-DR, síntesis de citocinas pro-inflamatorias, apoptosis de los condrocitos y la disrupción de la matriz del cartílago mediada por matriz de metaloproteinasa 3. (Arnaud L. et al 2013.)

                                                                                                Plan de tratamiento

Desafortunadamente hasta hoy no existe una cura para la Policondritis.

Sin embargo existen muchas opciones para controlar los síntomas de inflamación, daño a los órganos y evitar otras complicaciones.

Los casos donde la enfermedad no presenta complicaciones serias (sin daño a órganos y/o sistemas) pueden ser sobrellevados con antiinflamatorios no esteroideos (que no contengan cortisona), sin embargo casi siempre es necesario y/o recomendable utilizar otra terapia adicional.

Cerca del 80% de los pacientes deben ser tratados con corticoides, siendo las dosis iniciales prescritas generalmente son altas, siendo así que la mayoría de los pacientes deben seguir con este régimen durante mucho tiempo para prevenir una recidiva.

La Inmunosupresión es otra terapia clásica contra la Policondritis, estos medicamentos se utilizan en combinación con los corticoides en casos más severos de Policondritis, o durante su inicio, en el cual se debe atacar a la enfermedad para prevenir el ataque a órganos/sistemas, siendo la Azatioprina, Ciclofosfamida y Metrotexato los más conocidos para combatir a la Policondritis.

Para los casos más severos, donde existe compromiso renal, cardiovascular, neurológico o pulmonar se han comenzado a utilizar las nuevas terapias conocidas como “Medicamentos Biológicos” dentro de los cuales existen diversas familias, siendo los Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa “Anti-TNF” como el Rituximab e Inifliximab los más empleados contra la Policondritis, se han tenido resultados favorables en algunos pacientes, disminuyendo en consideración la actividad de la enfermedad.

Siendo la obstrucción de las vías áreas superiores una de las complicaciones más serias de la Policondritis, en algunos de acuerdo a la literatura se ha requerido de traqueotomía para restablecer la vía área.

♦Utilidad de la PET / CT en policondritis recidivante

La tomografía por emisión de positrones (PET) utiliza pequeñas cantidades de materiales radioactivos llamados radiosondas, una cámara especial y una computadora para ayudar a evaluar las funciones de sus órganos y tejidos. Mediante la identificación a nivel celular de cambios en el cuerpo, la PET puede detectar la aparición temprana de una enfermedad antes de que sea evidente con otros exámenes por imagen.

Se ha empleado en algunos casos de Policondritis (principalmente en oriente) se ha empleado este método en algunos pacientes.

La patogénesis implica una respuesta autoinmune seguida de la destrucción del cartílago. Estudios recientes han demostrado que la PET / TC puede ser útil para el diagnóstico positivo y diferencial de la Polioncondritis.

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Fig.4 PET muestra hipermetabolismo glucídico en cartílagos (, ,

Conclusión

La Policondritis Recidivante es una rara enfermedad inmunomediada por Th1 (IFN-γ, IL-2 e IL-12), de la cual el blanco principal de sus autoantígenos aún es desconocido, pero se consideran tanto al colágeno tipo II, la matrilina I y la proteína oligomérica de la matriz del cartílago como los principales candidatos, es por esto que un estudio profundo de las células inflamatorias que se infiltran en los tejidos puede dar luz para identificar aún más los blancos de sus autoantígenos, además el estudio de células mononucleares durante las recaídas de la Policondritis puede proveer información crucial sobre los procesos implicados de tráfico y reclutamiento celular involucrados de esta enfermedad rara.

La modulación de estas citocinas utilizando anti TNFα (Rituximab, Anakinra y Abatecep) ha demostrado ser una efectiva terapia para esta enfermedad.

Desde su primera publicación en Praga en el año 1923, solo existe el registro en la literatura de un poco más de 600 personas que la han padecido en todo el mundo.

Mensajes Clave

  • La Policondritis Recidivante es una inflamación del cartílago hialino a través del cuerpo y que ataca primeramente al cartílago del pabellón auricular.
  • La Policondritis Recidivante es una enfermedad inmunomediada de la cual el blanco principal de sus autoantígenos aún es desconocido.
  • Las investigaciones realizadas en pacientes y modelos murinos señalan tanto al colágeno tipo II, la matrilina 1 y a la proteína oligomérica de la matriz del cartílago como los principales candidatos.
  • Estudios han revelado la asociación genética de la PR con diferentes tipos de HLA, especialmente el HLA-DR4.
  • Se han encontrado autoanticuerpos contra el colágeno tipo II, matrilina-1 e IgG y / o IgM  en modelos murinos con policondritis y  pueden ser en el futuro, una herramienta de diagnóstico para la enfermedad.
  • Infiltraciones pleomórficas pericondriales con una proporción variable de células polimorfonucleares, monocitos, macrófagos que expresan factor de necrosis tumoral alfa y células plasmáticas son los principales hallazgos encontrados en las biopsias de los pacientes.
  • Una compleja red de citocinas orquesta el reclutamiento de células inflamatorias en las lesiones de la Policondrtis.
  • Se ha publicado el uso de terapias biológicas (Anti-TNF) como una alternativa eficaz en algunos casos.
  • El estudio de células mononucleares circulantes durante las recaídas de la Policondritis Recidivante puede proveer información crucial sobre los procesos implicados de tráfico y reclutamiento celular de esta enfermedad rara.

 

 

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